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新研究揭示了内皮细胞如何保持高效的屏障功能

2019-05-08 20:47:54 新品研究127℃

  新研究揭示了内皮细胞如何保持高效的屏障功能

  2013年5月17日

  内皮是体内血管的细胞层,具有极强的弹性。这种超薄结构的厚度仅为几百纳米,通常可承受血流,静水压力,拉伸和组织压缩,从而形成独特且高度动态的屏障,从而保持组织与人体循环系统分离所需的组织。

  它也非常适应。在必须物理破坏屏障以使免疫细胞到达身体的各个区域以抵抗感染的情况下,内皮与白细胞协作以产生开口以提供抗感染细胞随时接近其靶标。总的来说,这些随之而来的“微创”也是如此。是短暂的;一旦细胞穿过内皮,这些毛孔和间隙就会迅速愈合,恢复系统的有效屏障功能。如果这些间隙未能闭合 - 并且发生渗漏 - 结果可能是毁灭性的,导致包括败血症和急性肺损伤在内的戏剧性病变。

  这种高度直观的能力背后的机制尚未得到很好的理解。现在,由Beth Israel Deaconess医学中心(BIDMC)血管生物学研究中心的Christopher V. Carman博士领导的一个研究小组,利用先进的荧光成像和电子显微镜相结合来监测细胞内信号动态,已经积累了实际成果。时间信息显示生物力学信号是使这个愈合过程运动的原因。 “细胞生物学杂志”中描述的新发现表明,内皮的屏障功能本身不依赖于结构稳健性,而是依赖于巨大的自我恢复能力。 (JCB Bioinsights视频播客重点介绍了这一新发现.http://jcb-journalclub.rupress.org/2013/05/may_13_2013.html)

  “当人们谈论生物力学时,他们会说细胞能够感知并响应力的变化,” Carman说,他也是哈佛医学院的医学助理教授。 “换句话说,激素和化学信号不仅影响细胞行为。细胞实际上可以感知物理线索,从而调节它们的功能。具体而言,新发现表明内皮感觉到先前存在的等长张力的急剧丧失,并且在该生物力学信号的下游,随后的恢复响应产生活性氧物质(ROS),其负责协调微创伤闭合过程。

  Carman之前的工作首先探究了白细胞是如何产生血管微创伤的,揭示了一种新的内皮穿刺活动 - “侵入性小体”。 - 由白细胞产生的。在这篇新论文中,他假设内皮细胞在关闭白细胞产生的毛孔和间隙方面起着同样积极的作用。

  为了验证这一假设,他的实验室建立了模拟急性,强烈炎症的实验模型。使用动态延时和高分辨率共聚焦显微镜,研究人员可以看到白细胞破坏内皮细胞的过程。

   在10分钟的跨度中,他们观察到单个内皮细胞直接通过其体内耐受至少7个白细胞的通过,并且在这短暂的时间内,间隙闭合,没有留下毛孔的迹象。

  “细胞的恢复能力非常惊人,”卡曼说。 “但这些早期的调查仍然不足以告诉我们这些违规行为是如何被关闭的。我们不得不深入研究亚细胞水平,以了解编排这些活动的潜在活动和分子信号传导机制。

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  由共同第一作者Roberta Martinelli博士领导的后续实验表明,为了应对由迁移的白细胞引起的微米级破坏,内皮细胞产生独特的腹侧片状结构,然后迁移到微观部位。伤口将它们关闭。 “腹侧片状伪足响应于先前存在的等长张力的急剧丧失的感觉”。 Carman实验室的资深科学家Martinelli解释说,他将这个细胞与战略性放置的绳索和木桩拴在一起的马戏团帐篷进行了比较。

  “如果你用一根绳子挡住帐篷,就会发生两件事,”她补充道。 “首先,处于紧张状态的帐篷部分会发生反冲,导致松弛,使帐篷的一部分不受束缚,并在微风中拍打。与此同时,剩余的绳索和木桩将承受额外的负荷。在内皮细胞的情况下,这转化为力加载事件。

  现有的研究几乎完全集中在力量加载(物理拉动或拉扯细胞)作为响应触发器。但是通过使用新设备,该团队能够以非常具体的方式推动,刺激,拉伸和拉伸细胞。 “我们的实验告诉我们,内皮微创伤实际上是一种张力损失信号[即强制卸载]并且该信号提示恢复响应,“卡尔曼补充道。他补充说,这种反应基本上依赖于可以产生活性氧(ROS)的蛋白质(即NADPH氧化酶),特别是过氧化氢。

  当在体内过量存在时,ROS广泛涉及引起细胞,组织和器官损伤。但是,这些研究结果表明,这些分子的低水平 - 当在细胞内的不连续位置产生时 - 具有高度保护性。 “推测过量的ROS通过使恢复性反应过程短路并产生”白噪声“来解决血管破坏是很诱人的,这种”白噪声“会使微创愈合失去协调和中断。卡尔曼补充道。 “似乎我们已经获得了一种基本的稳态自我修复机制,它完全依赖于细胞内ROS的产生,这与我们对心血管健康和疾病中ROS的典型思考相反。”

  加入BIDMC血管生物学研究中心主任,医学博士,医学博士William Aird,“这些研究结果提出了一种新的思维方式,即如何应对内皮屏障的病理性破坏。我们知道,“渗漏性内皮”是许多严重疾病发病机制的核心部分,包括败血症,急性肺损伤和缺血性心血管疾病,以及慢性炎症,如糖尿病和关节炎。除了存在过度的屏障损伤之外,现在看来当内皮失去其自我修复能力及其动态储备以治愈微创时,可能导致渗漏。

  资料来源:Beth Israel Deaconess医疗中心

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