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发现关键决策点,DNA断裂的细胞自我修复或死亡

2019-05-08 20:42:20 市场调查91℃

  发现关键决策点,DNA断裂的细胞自我修复或死亡

  2009年4月12日

  当细胞遭受潜在的灾难性损害时,例如由于暴露于电离辐射,他们必须做出决定:要么修复损伤,要么将自己编程为死亡,这个过程称为细胞凋亡。

  它是一个神秘的决定,它是非常了不起的,涉及可能被描述为内部警报的网络,可以检测到紧密堆积在细胞核中的DNA的损伤。以错综复杂的方式,细胞协调对来自此类信号的信号的响应。当暴露于辐射或其他毒性过程触发它们时常驻传感器,如果不加以控制可导致基因突变和癌症肿瘤开始形成。

  由冷泉港实验室(CSHL)FRS的Nicholas Tonks博士领导的一个生物学家团队本周揭示了实验结果,这些实验结果表明至少有一种方法可以调节细胞内信号的级联。决定点 - 细胞决定是否修复断裂的DNA链或在DNA损伤后自杀。

  在生物化学杂志上发表的一份在线发表的报告中,唐克斯及其同事发现了一种名为Eyes Absent或EYA的蛋白质,它在设置运动中的损伤修复机器方面起着关键作用。 EYA参与细胞内复杂信号级联的较大背景,调节DNA上特化微环境的形成,称为γ-H2A.X焦点,它允许细胞将修复酶召唤到断裂DNA链的位点。由Tonks实验室的Navasona Krishnan博士进行的团队实验表明,当培养中生长的受损细胞中不存在眼睛缺失时,这些病灶未形成,细胞进入凋亡途径 - 他们编程自己死了。

  发现的“可爱时刻”

  唐克斯说,这一发现是“多线研究和各种专业知识汇集在一起​​的有力例证”,他将其描述为合成与发现的“可爱时刻”。这项工作的重要合作者,洛克菲勒大学的C. David Allis博士,最近在Nature上发表了一篇论文,描述了DNA损伤修复信号级联的关键组成部分。 Tonks-Allis的合作,以及来自韩国生物科学和生物技术研究所的蛋白质结晶学家Seung Jun Kim博士的贡献,导致了一个拼图的拼图,这些拼图的精确关系以前没有被理解过。

  这个难题的部分包括一种称为H2A.X的蛋白质,这是一种称为组蛋白的蛋白质之一,形成结构,在其周围DNA被“缠绕”以在细胞核中密集堆积。 “大卫·阿利斯向我们展示了这种特殊的组蛋白,在那些称为γ-H2A.X焦点的关键决定点上发现,在蛋白质末端的特定点处添加了磷酸基团。大卫证明了另一种蛋白质 - 一种名为WSTF的激酶 - 将磷酸盐附着在蛋白质末端的关键位点 - 酪氨酸残基上,“唐克斯解释说..

  “我感兴趣的是,当双链DNA损坏 - 灾难性损害时,例如当链断裂时 - 由WSTF放置在决策点的磷酸盐分子必须被去除才能使细胞进入发出DNA修复酶的信号来到现场。“

  相关故事研究人员确定帕金森病的基于血液的生物标志物同步和Festo在SLAS 2019引入新的超高通量DNA提取装置新的DNA甲基化GrimAge工具可以预测寿命和健康状态从蛋白质中去除磷酸基团是由称为磷酸酶的酶家族完成的 - Tonks“CSHL实验室的大量研究重点。众议院众所周知,第一个已被认为是蛋白酪氨酸磷酸酶或PTPs的大型超家族的特征,这些酶特异性地从氨基酸残基中去除磷酸分子这种功能在调节正常和疾病状态下的细胞信号传导中起着至关重要的作用。实际上,重要的细胞信号不能在没有辅助酶的情况下发送,如从特定位置去除磷酸盐分子的PTP,以及执行相反的激酶角色 - 添加磷酸盐。

  目前这项工作的另一个重要部分涉及Kim博士,他最近在CSHL的Tonks实验室工作了15个月,致力于培养蛋白磷酸酶晶体以确定其结构,包括奇怪命名的蛋白质,Eyes Absent。为什么那个?正如唐克斯解释的那样,“EYA从果蝇或果蝇的工作中得知是一种非常不寻常的蛋白质:它是我们所知道的唯一一种在细胞核中调节基因的物质 - 我们称之为转录因子 - 在其他情况下,也被称为磷酸酶 - 也就是说,它可以从其他蛋白质中去除磷酸基团。“

  缺乏眼睛在DNA损伤修复中的作用

  EYA在2003年被三个独立的小组显示为磷酸酶。虽然它被认为是PTP - 即,它被认为是磷酸基团脱离蛋白质中的酪氨酸残基 - 但其细胞​​中靶蛋白的特性是未知的。 Kim的结构非常重要,因为它揭示了蛋白质表面带电残基的特殊分布,这表明Tonks可能是基本蛋白质,如组蛋白H2A.X,可能就是这样一种关键基质。

  这导致了实验,其中Tonks“团队表明,Eye Absent实际上是从组蛋白H2A.X末端去除关键磷酸基团的蛋白质,从而允许形成所谓的γ-H2A.X焦点,当双链断裂时,DNA修复运动。当EYA通过一种叫做RNA干扰或RNAi的技术实验性地“敲除”时,具有双链DNA断裂的受损细胞不能自我修复;相反,它们只是死亡 - 经历了细胞凋亡。

  

  正如科学中的情况一样,多个实验室参与相关主题。与Tonks及其同事最近报道的结果类似于加利福尼亚大学圣地亚哥分校的Geoff Rosenfeld实验室。但是还有更多的工作要做。目前还不清楚眼睛的作用是否或如何缺乏DNA修复机制 - 换言之,它作为酪氨酸磷酸酶或磷酸盐分子去除剂的作用 - 与其在其他情况下作为转录因子(基因表达的调节因子)的作用有关。当然有一种好奇心,即在某些环境中可以调节基因的蛋白质可以作为修复受损基因机制的支点在其他环境中发挥作用。唐克斯和同事期望在未来的工作中探索这一点。

  出处:http://www.cshl.edu/

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