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关节炎的基因治疗既可行又安全

2019-05-08 19:55:13 临床观察72℃

  关节炎的基因治疗既可行又安全

  2005年6月6日

  关于关节炎和其他非终末衰弱状况和疾病的基因治疗既可行又安全,研究人员首次对晚期类风湿性关节炎患者的方法进行了世界上第一次此类检测。

  这一结果发表在本周的“美国国家科学院院刊”(PNAS)网络版上,表明引入新基因有可能阻止关节炎关节内发生的破坏性炎症过程。挫折对基因治疗的未来产生了怀疑,结果也确保了它可以在不对患者造成不当伤害的情况下进行。

  该临床试验于1996年至1999年间在匹兹堡大学医学院进行,涉及9名女性,她们将基因改造的细胞注入其关节炎关节,并标志着基因第一次被引入人体关节。研究人员表示,他们的研究结果显示成功的基因转移可以针对关节炎症,为类风湿和更常见的骨关节炎开发改进的基因疗法打开了大门,这些疗法共同影响了美国约6600万人。虽然皮特研究使用了相同的载体 - 一种将基因运送到细胞中的灭活病毒 - 作为最近法国对X连锁严重联合免疫缺陷(X-SCID)的试验,其中三名儿童后来患上了白血病,研究人员指出这是两次试验之间唯一的相似之处。研究涉及不同的基因和不同的靶标,并且在关节炎试验中,在常规关节置换手术中一周后移除转导的细胞。尽管如此,由于安全性是一个关键问题,作者报告在手术后长达五年没有临床副作用,也没有证据表明这种载体,一种称为Maloney鼠白血病病毒的复制缺陷型逆转录病毒,已经能够在患者体内复制。

  “首先,我们的主要目标是证明基因治疗的安全性,尤其是临床应用于非致死性疾病,如关节炎。一旦我们了解了X-SCID试验中的不良事件,我们认为最好是将我们患者的随访时间延长至五年,以便对长期安全性提出一点质疑,“该研究的主要作者,现任主任克里斯托弗·埃文斯博士解释说。布里格姆妇女医院分子骨科中心和哈佛医学院骨科外科罗伯特洛维特教授。

  在类风湿性关节炎中,称为巨噬细胞和淋巴细胞的免疫系统细胞在关节内壁上定殖,在那里它们释放称为细胞因子的蛋白质,其调节免疫细胞和滑膜细胞之间的通讯,滑膜细胞是关节内的细胞。正如研究人员在早期的动物研究中发现的那样,滑膜细胞表面有一种受体,非常适合特定的细胞因子,白细胞介素-1或IL-1。就像转换一样,当IL-1与这种受体结合时,细胞释放出额外的生化药物,从而导致更多的局部炎症。随着炎症的形成,患者的受累关节疼痛和僵硬会逐渐恶化。

  为了阻止这一过程,该团队寻求一种方法来阻止主要参与者IL-1与滑膜细胞结合,从而引发随后的破坏性连锁反应。实质上,他们需要一种方法来堵塞受体,并在编码IL-1受体拮抗剂或IL-1Ra的基因中发现这种装置。

  因为这是第一次同类试验,安全性是一个关键问题,所以该方案的设计是为了将基因传递给先前从患者身上移除的细胞,然后在基因转移后,在密集筛查后数周后重新引入和基因表达的确定。

  相关故事与结肠直肠癌相关的稀有基因突变也会导致乳腺癌激活神经元的活化基因可以逆转雄性小鼠的抑郁症。开创性预防方法有望彻底改变类风湿性关节炎的治疗方法“鉴于基因治疗是如此新鲜,我们正在处理其他健康的患者群体,离体方案是当时最合适的方法,“匹兹堡大学医学院分子遗传学和生物化学与整形外科教授Paul Robbins博士说,他是该研究所的研究员。

   - 主要调查员,然后匹兹堡大学的病毒载体核心设施主任。

  根据他们的结果,用遗传修饰的细胞处理的关节表现出高水平的IL-1Ra,表明成功的基因转移。表达大量基因的细胞簇存在于滑膜组织的表面,并且产生的炎症引发的IL-6和PGE 2明显少于未用该基因处理的关节内的细胞。

  参加试验的9名女性年龄在49至73岁之间,患有类风湿性关节炎10至26年。每个都计划进行关节置换手术,其中一个手上有四个关节,另一个关节。在关节置换手术前几周,从需要手术的额外关节中取出滑膜组织。然后将来自组织的细胞培养数周,此后一半细胞插入IL-1Ra基因,一半未处理。六到七周后,在对转基因细胞进行广泛的实验室筛选后,患者返回诊所,在那里将细胞以双盲方式注射到四个关节中,两个关节接受基因修饰细胞,两个关节接受没有添加基因的细胞注射。一周后,在患者之前安排的手术时,将四个指关节取出进行研究并用人工关节代替。

  在临床试验之前的动物研究中,研究人员注意到一小部分注射的细胞可在一周内逃逸到其他组织。但经过五年的随访,作者没有看到这些转基因细胞在其9名患者中引起任何不良事件的证据。

  尽管离体方法确实证明是安全的并且能够在关节炎关节内赋予基因表达,但作者认为它也是乏味,耗时且昂贵的。在这一点上,他们提倡更直接的体内方法 - 将基因直接引入受影响的组织 - 使用腺相关病毒(AAV)作为载体,而不是PNAS中报道的试验中使用的载体。 AAV似乎具有良好的安全性,并且在动物中促进更广泛的基因表达。研究人员希望利用AAV在骨关节炎和类风湿性关节炎中进行额外的临床试验来运输该基因。

  除了Drs。埃文斯和罗宾斯,其他作者是James H. Herndon,M.D。,现在也在哈佛大学; Steven C. Ghivizzani,博士,现在佛罗里达大学; Mary Chester Wasko,M.D.,Molly Vogt博士,Theresa L. Whiteside,博士,Elaine Elder,博士,以及Simon C. Watkins,博士,匹兹堡大学; Matthew M. Tomaino,M.D。,现在罗切斯特大学医学院;和Richard Kang,M.D。以及Thomas A. Muzzonigro,M.D。,他们现在都在私人执业。

  出处:http://www.brighamandwomens.org/

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